Projets de recherche 2011 : quatre nouveaux financements

Université Bordeaux II – Bordeaux

Nutrition et marqueurs de la Maladie d’Alzheimer en neuroimagerie – Subvention Pilote

La maladie d’Alzheimer résulte principalement de l’effet de l’âge et de facteurs de susceptibilité génétique. Ces derniers pourraient néanmoins être modulés par des facteurs environnementaux, notamment les facteurs nutritionnels. Ainsi, les acides gras omega-3, ou certains comportements alimentaires, comme le régime méditerranéen, pourraient retarder, voire prévenir le risque de maladie d’Alzheimer. Cependant, on manque de preuves concrètes chez l’homme, car les essais cliniques sont difficiles à concevoir. En effet, les mécanismes d’action des facteurs nutritionnels dans la maladie d’Alzheimer sont mal connus.

Ainsi, comprendre comment les facteurs nutritionnels influencent l’expression clinique et le risque de maladie d’Alzheimer permettrait d’abord de mieux comprendre la maladie. C’est aussi un préalable indispensable avant d’envisager d’établir la preuve de la potentielle efficacité préventive des facteurs nutritionnels dans la maladie. Ce projet utilise les avancées récentes en neuroimagerie, qui ont permis d’identifier dans la maladie l’existence d’altérations précoces de la structure et du fonctionnement du cerveau.

Le principal objectif est donc de corréler, l’exposition à certains facteurs nutritionnels aux marqueurs de la maladie d’Alzheimer identifiés à l’Imagerie par Résonance Magnétique (IRM).

A long-terme, le but est identifier la meilleure combinaison de facteurs nutritionnels capables de moduler l’expression clinique de la maladie d’Alzheimer.

Dates : 1er novembre 2010 au 31 octobre 2012 (2 ans)

Montant 40 000 €

INSERM, Faculté de médecine – Strasbourg

Contrer les altérations de la mémoire au cours de la maladie d’Alzheimer en influant les régulations épigénétiques – Subvention Standard

Les dégénérescences neurofibrillaires et les plaques amyloïdes sont deux éléments clé du diagnostic de la maladie d’Alzheimer. Or, ces marqueurs peuvent être liés à des mutations sur certains gènes. Par ailleurs, au niveau symptomatique, cette maladie est caractérisée par des pertes de mémoire aboutissant à une démence sévère. Les patients n’arrivent donc plus à mémoriser de nouveaux évènements. En effet, la formation de la mémoire à long terme requiert la synthèse de nouveaux gènes.

Ainsi, une protéine particulière est étudiée dans ce projet. Cette protéine peut influer le processus de mémorisation. Elle modifierait la structure des gènes sans pour autant opérer de mutations génétiques (i.e. modifications épigénétiques).

Le projet du Dr Boutillier propose donc d’évaluer les changements opérés sur et par cette protéine au cours de l’acquisition d’une mémoire. La capacité de nouvelles molécules modulatrices de l’épigénome sera testée dans des modèles expérimentaux. En effet, certaines de ces molécules sont capables d’augmenter la mémorisation, même dans des cerveaux endommagés. Cela ouvre la voie vers de nouvelles approches thérapeutiques dans le traitement des déficits mnésiques associés à Alzheimer.

Dates : 1er novembre 2010 au 31 octobre 2012 (2 ans)

Montant 79 340 €

Université de Poitiers, GReVIC – Poitiers

Etude de la relation entre l’autophagie et l’inflammation dans la maladie d’Alzheimer – Subvention Standard

Dépôts amyloïdes insolubles (Aβ) entre les neurones et agrégats de protéines tau à l’intérieur des neurones caractérisent la maladie d’Alzheimer. C’est donc l’accumulation de ces deux protéines, Aβ et tau, qui entraîne la mort des neurones. Néanmoins, les causes exactes de la maladie d’Alzheimer restent mal connues. En effet, d’autres dysfonctionnements cellulaires et moléculaires sont responsables de cette accumulation anormale.

L’inflammation et l’autophagie ont un rôle critique et précoce dans la maladie. En effet, l’inflammation est une réaction de défense immunitaire. Elle se traduit par la production de facteurs toxiques pour la cellule. L’autophagie, quant à elle, permet, en dégradant des protéines non essentielles, de synthétiser d’autres éléments nécessaires à la survie cellulaire. Or, l’autophagie est altérée au cours de la maladie d’Alzheimer. Cela conduit donc à la formation de corps d’inclusions contenant les protéines agrégées. Il devient alors impossible d’éliminer ces protéines toxiques.

De plus, l’inflammation et l’autophagie sont impliquées dans la production du peptide Aβ mais aucune donnée n’est disponible sur les interactions possibles entre ces deux phénomènes au cours de la maladie. Il semblerait que l’autophagie est capable de contrôler la réponse inflammatoire au niveau périphérique dans d’autres maladies.

Le but de ce projet de recherche est donc d’étudier les interactions possibles entre l’autophagie et l’inflammation au niveau du cerveau pour mieux comprendre leurs implications communes dans la production du peptide Aβ. L’autophagie sera bloquée dans des modèles expérimentaux afin d’analyser la réponse inflammatoire.  Le but est ainsi de proposer une nouvelle approche thérapeutique visant à corriger la déficience autophagique et la réaction inflammatoire.

Dates : 1er novembre 2010 au 31 octobre 2012 (2 ans)

Montant 80 000 €

CNRS, Aix Marseille II – Marseille

Etude du rôle des protéases MMPs et TIMPs dans la maladie d’Alzheimer – Subvention Standard

Une des causes probables de la maladie d’Alzheimer est l’accumulation d’agrégats toxiques de protéines dans le cerveau. Ces agrégats peuvent être détruits en conditions normales par d’autres protéines, appelées protéases. Mais ces protéases ne fonctionneraient pas correctement dans le cas de la maladie d’Alzheimer.

Ainsi, leur dysfonctionnement serait dû à l’accumulation excessive d’une troisième catégorie de protéines qui inhibe l’action de ces protéases. Ces dernières ne peuvent donc plus éliminer les agrégats toxiques.

L’objectif est donc de savoir si l’accumulation de ces inhibiteurs peut contribuer au développement de la maladie. Le cas échéant, le but est de trouver les moyens de les contrer en vue d’une possible application thérapeutique. Ces travaux se réalisent au sein d’un consortium réunissant 3 équipes de recherche du CNRS de Marseille et de Nice.

Dates : 1er novembre 2010 au 31 octobre 2012 (2 ans)

Montant 75 000 €