Projets de recherche 2010 : quatre nouveaux financements

Université d’Artois – Lens

Rôle des transporteurs ABC dans la sécrétion de la protéine Aβ – Subvention Transfrontalière

La maladie d’Alzheimer est une maladie neurodégénérative impliquant des lésions cérébrales appelées plaques amyloïdes. L’accumulation cérébrale et l’agrégation anormale du peptide β amyloïde (Aβ) sont à l’origine de la formation de ces plaques. Ainsi, en condition normale, le peptide β amyloïde est éliminé et rejeté à l’extérieur du cerveau vers la circulation sanguine à travers la barrière hémato-encéphalique (BHE). Or, au niveau de cette BHE sont exprimés des récepteurs et transporteurs suspectés de participer à cette élimination. C’est notamment le cas des transporteurs ABC (ATP-binding Cassette).

Le Dr Gosselet a donc reproduit in vitro la BHE à partir de cellules gliales et endothéliales cérébrales de modèles expérimentaux. Le but est ainsi de clarifier l’implication des transporteurs de la famille ABC dans les mécanismes de transport du peptide Aβ au travers de la BHE.

En conséquence, l’objectif de ces travaux est de mieux comprendre les mécanismes contrôlant l’élimination du peptide Aβ. Ainsi, cette étude permettrait de développer à terme de nouvelles stratégies thérapeutiques pour traiter efficacement la maladie d’Alzheimer.

Dates : 1er novembre 2009 au 31 octobre 2011 (2 ans)

Montant 40 000 €

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Institut de Pharmacologie Moléculaire et Cellulaire – Valbonne

Implication de la nardilysine dans la maladie d’Alzheimer – Subvention Standard

Le peptide amyloïde est le principal composant des plaques amyloïdes. Il est présent dans le cerveau des malades et est produit par hydrolyse de son précurseur, l’APP, par les enzymes β- et γ-secretases.

Or, il existe une troisième activité appelée α-secretase opérée par des enzymes de la famille des désintégrines (ADAM10 et ADAM17). Cette coupure, qui intervient au milieu de la séquence du peptide Aβ, prévient la production de ce dernier. Il conduit aussi à la formation d’un fragment qui possède des propriétés neuro-protectrices. Ainsi, toute activation de cette coupure peut être considérée comme bénéfique au regard de la maladie.

C’est dans ce contexte qu’il a récemment été suggéré que la nardilysine (N-arginine dibasic convertase ou NRDc) était capable d’activer la coupure α-secrétase de l’APP par ADAM10 et ADAM17, donc potentiellement capable de dégrader le peptide Aβ. Par conséquent, cette voie pourrait représenter une cible de choix dans le développement de thérapies visant à ralentir ou prévenir la maladie d’Alzheimer.

Dates : 1er novembre 2009 au 31 octobre 2011 (2 ans)

Montant 75 000 €

CNRS, Université Pierre et Marie Curie – Paris

La protéine Aβ peut-elle expliquer tous les effets de la préséniline 1 sur les synapses ? – Subvention Standard

Il existe deux types de maladies d’Alzheimer : les formes sporadiques et les formes génétiques. Or, on sait que les mutations des présénilines 1 (PS1) sont responsables de la vaste majorité des formes familiales. Cependant, leurs mécanismes d’action est très peu connu. On sait néanmoins qu’un dysfonctionnement précoce de la synapse est à l’origine de déficits cognitifs qui précèdent la mort neuronale et les pertes synaptiques.

Ce projet vise donc à examiner les déficits synaptiques précoces induits par une seule mutation du gène de la PS1. En effet, la PS1 est impliquée dans le clivage de l’amyloid precursor protein (APP) et libère le peptide Aβ qui est toxique. La PS1 clive aussi d’autres protéines. Les effets de PS1 muté dans des conditions où les modèles expérimentaux expriment l’APP humaine sauvage et dans ceux où l’APP ne sera pas exprimé seront également étudiés. Ces expériences visent ainsi à déterminer l’importance de l’APP dans les déficits synaptiques précoces induits par une mutation de la PS1.

Dates : 1er novembre 2009 au 31 octobre 2011 (2 ans)

Montant 75 000 €

INSERM, Institut Pasteur – Lille

Implication de différents gènes dans le développement des plaques amyloïdes – Subvention Standard

Les causes de la maladie d’Alzheimer sont encore mal connues. Néanmoins, un gène est reconnu comme étant un facteur de susceptibilité génétique.

Le laboratoire du Dr Lambert a réalisé une étude à large échelle pour identifier de nouveaux gènes impliqués dans Alzheimer. Son équipe a ainsi comparé la distribution de marqueurs de la variabilité génétique dans l’ADN d’un grand nombre de malades ou de témoins provenant de France, d’Italie, d’Espagne et des Pays-bas (5304 malades et 7842 témoins). Actuellement, ce travail a permis d’identifier 2 gènes pouvant être impliqués dans la pathologie.

L’objectif du projet est de rechercher les polymorphismes fonctionnels dans ces 2 gènes. C’est-à-dire, rechercher la modification de la séquence d’ADN qui est responsable de l’effet porté par les marqueurs identifiés sur le risque de développer la maladie d’Alzheimer. Dans un deuxième temps, le Dr Lambert souhaite caractériser le mécanisme par lequel il pourrait être impliqué dans la pathologie. Ce travail permettra de mieux comprendre le processus pathologique de la maladie d’Alzheimer. Il va également permettre aux nouveaux facteurs génétiques identifiés d’être utilisés pour le diagnostic ou comme cibles pharmacologiques.

Dates : 1er novembre 2009 au 31 octobre 2011 (2 ans)

Montant 75 000 €

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