Projets de recherche 2013 : six nouveaux financements

INSERM, Centre de Recherche en Neurosciences – Lyon

Etude d’un modèle expérimental d’encéphalite pour comprendre le dysfonctionnement de communication entre les neurones dans la maladie d’Alzheimer – Subvention Pilote

Les structures de communication entre les neurones s’appellent les synapses. Or, de nombreux arguments suggèrent qu’une atteinte des synapses est au cœur du processus de la maladie d’Alzheimer.

Il existe notamment un dysfonctionnement sur ces synapses des récepteurs NMDA, récepteurs essentiels à la mémoire. Il paraît donc essentiel de déchiffrer les mécanismes qui aboutissent à ces dysfonctionnements, corrélés aux troubles de mémoire des patients. En effet, leur connaissance pourrait ouvrir des perspectives thérapeutiques.

Or, il existe une autre maladie neurologique, l’encéphalite à anticorps anti-récepteur NMDA. Au cours de cette maladie, les patients produisent des auto-anticorps dirigés contre le récepteur NMDA de leurs propres neurones. Ils présentent également des troubles de mémoire aigus. Les auto-anticorps de ces malades perturbent donc la synapse de façon aiguë, exactement comme le fait la protéine bêta-amyloïde dans la maladie d’Alzheimer de façon lente et insidieuse.

L’objectif de ce projet est donc d’utiliser expérimentalement ces auto-anticorps de patients souffrant d’une encéphalite pour étudier les mécanismes de blocage des récepteurs NMDA dans la maladie d’Alzheimer. Ainsi, ce modèle expérimental permettra d’étudier les conséquences de ce blocage sur le fonctionnement et la structure des synapses des neurones. Par ailleurs, il sera également testé une possible thérapeutique en utilisant des molécules pouvant se lier aux récepteurs NMDA, dans le but de protéger la morphologie des synapses.

Dates : 1er novembre 2012 au 31 octobre 2014 (2 ans)

Montant 40 000 €

EN SAVOIR +

CNRS, Centre de Neurosciences Paris-Sud – Paris

Etude de l’impact du diabète de type 2 dans le développement de la maladie d’Alzheimer au stade précoce – Subvention Standard

Certains facteurs de risque environnementaux semblent jouer un rôle important dans le développement de la maladie d’Alzheimer. C’est en particulier le cas dans la phase précoce de la maladie, avant l’apparition des symptômes. Or, un important facteur de risque de la maladie est le diabète de type 2. Ainsi, l’hypothèse de travail est que ce diabète, en grande partie induit par l’obésité, provoque un dysfonctionnement des neurones durant un certain nombre d’années. Ce dysfonctionnement favoriserait alors la formation des plaques amyloïdes.

Le but de ce projet est donc de vérifier qu’une petite quantité de protéines bêta-amyloïde, qui seule n’a pas d’effet durable sur le développement d’Alzheimer, peut induire la maladie dans des modèles expérimentaux présentant un diabète de type 2. Les résultats fourniront des informations importantes dans la compréhension du rôle du diabète de type 2 aux premiers stades de la maladie.

Dates : 1er novembre 2012 au 31 octobre 2014 (2 ans)

Montant 80 000 €

INSERM, Faculté de Médecine Pitié-Salpêtrière – Paris

Nouvelle stratégie de traitement de la maladie d’Alzheimer par des molécules mimant l’action de facteurs de croissance – Subvention Transfrontalière

Programme franco-néerlandais avec le Dr. Gunter Kenis (Maastricht) financé par l’association ISAO

Les maladies neurocognitives, comme Alzheimer, représentent un problème de santé majeur dans la population occidentale vieillissante. Bien que les causes exactes de cette pathologie ne sont pas connues, des recherches récentes en biologie moléculaire ont permis de mettre en évidence des mécanismes qui pourraient jouer un rôle clé dans le développement et la progression de la maladie. L’un de ces mécanismes concerne ainsi les facteurs de croissance. En effet, ces derniers assurent un fonctionnement normal des cellules nerveuses et stimulent la formation de nouvelles connexions entre ces cellules. Or, lors du vieillissement, et en particulier dans la maladie d’Alzheimer, la production de ces facteurs de croissance est diminuée. Cela va donc affecter les fonctions cérébrales telles que la mémoire.

Le Centre de Psychiatrie et Neuroscience (CPN, Université Paris-Descartes) et le Laboratoire d’Innovation Thérapeutique (Université de Strasbourg) ont développé des molécules qui miment l’action de ces facteurs de croissance. Dans ce projet, ces molécules seront donc analysées par l’Université de Maastricht et le CPN. Le but est ainsi de savoir si elles peuvent améliorer les processus mnésiques dans des modèles animaux expérimentaux développant certains aspects de la maladie d’Alzheimer. Par ailleurs, les chercheurs vont étudier les mécanismes moléculaires mis en jeu dans les effets protecteurs de ces agents.

Dates : 1er novembre 2012 au 31 octobre 2014 (2 ans)

Montant 36 000 €

INSERM, Université de Montpellier – Montpellier

Approche curative de la maladie d’Alzheimer par des médicaments à cibles multiples – Subvention Standard

Les traitements actuels contre la maladie d’Alzheimer ne procurant que des bénéfices symptomatiques, il est urgent de les compléter par une approche curative. L’objectif du Dr Clayesen et son équipe est de réduire la formation du peptide Aß délétère et son agrégation. Ce projet va ainsi utiliser des molécules innovantes caractérisées par leur triple activité fonctionnelle. Le but est ainsi d’obtenir des composés activateurs du récepteur 5-HT₄, capables d’augmenter la coupure en  de l’APP, empêchant la production d’Aß et induisant la sécrétion du fragment neuroprotecteur sAPP.

Ces molécules seront sélectionnées pour avoir deux autres propriétés. Tout d’abord, elles doivent inhiber l’activité de l’acétylcholinestérase en agissant sur son site catalytique (CAS). Dans un second temps, ces molécules devront également inhiber l’agrégation du peptide Aß induite par le site périphérique (PAS) de l’acétylcholinestérase.

Ces molécules auront donc une activité réduisant les symptômes et une activité réduisant l’évolution de la maladie. Cette démarche expérimentale s’inscrit dans une approche récente visant à concevoir des médicaments ayant des cibles multiples pour traiter des pathologies complexes.

Dates : 1er novembre 2012 au 31 octobre 2014 (2 ans)

Montant 80 000 €

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INSERM, Centre de Recherche Saint-Antoine – Paris

Etude du rôle des facteurs de croissance semblables à l’insuline dans la progression de la maladie d’Alzheimer – Allocation Doctorale

Des résultats expérimentaux récents suggèrent que les facteurs de croissance insulino-semblables, les IGF, pourraient jouer un rôle majeur dans la maladie d’Alzheimer. En effet, il a été clairement montré que les IGF protègent les neurones du cerveau. Cela freinerait donc  l’avancement de la neurodégénérescence liée à la maladie d’Alzheimer.

Néanmoins, d’autres travaux montrent qu’en inactivant le récepteur des IGF il serait possible de ralentir la maladie. Les IGF joueraient alors un rôle clé dans la formation des plaques et l’agrégation des peptides β-amyloïde.

L’équipe du Dr Holzenberger a ainsi développé de nouveaux modèles expérimentaux. Le but est d’étudier l’impact direct des IGF sur le fonctionnement neuronal et sur l’évolution de la neuropathologie et des déficits cognitifs. Dans ce projet, il est donc proposé d’élucider les mécanismes moléculaires et pathophysiologiques qui sous-tendent le rôle des IGF dans la progression de la maladie d’Alzheimer. Cette stratégie permettra in fine d’évaluer les IGF comme des potentielles nouvelles cibles thérapeutiques.

Dates : 1er novembre 2012 au 31 octobre 2014 (2 ans)

Montant 80 000 €

INSERM, Collège de France – Paris

Etude du dysfonctionnement de communication entre les cellules gliales et de son impact sur l’état des neurones dans la maladie d’Alzheimer – Subvention Standard

Le fonctionnement du cerveau repose sur l’activité des neurones, responsables de l’influx nerveux, et des cellules gliales. Parmi ces dernières, les astrocytes assurent de multiples fonctions. En effet, ces cellules maintiennent l’homéostasie, support trophique et métabolique des neurones, modulent l’activité synaptique et régulent le débit sanguin. Leur dysfonctionnement est donc néfaste pour les neurones. Et leur implication dans les pathologies cérébrales incluant la maladie d’Alzheimer est maintenant reconnue.

Ce projet vise donc à déterminer comment les astrocytes interviennent dans la maladie en utilisant une approche multidisciplinaire. Cette étude porte sur les connexines. Il s’agit de protéines formant des canaux membranaires permettant l’échange de petites molécules entre astrocytes voisins et entre cytoplasme et milieu extracellulaire. Or, leur expression est modifiée dans la maladie d’Alzheimer au niveau des plaques amyloïdes. Le Dr Giaume et son équipe vont donc examiner si ces changements modifient les fonctions des connexines. Le but est ainsi d’observer s’il y a une modification de l’aptitude des astrocytes à communiquer entre eux et/ou avec les neurones et identifier quelles sont les répercussions sur l’état des neurones et la progression de cette pathologie. Ainsi, ce projet devrait permettre d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques gliales sur lesquelles agir pour améliorer l’état des neurones et/ou ralentir le processus neurodégénératif.

Dates : 1er novembre 2012 au 31 octobre 2014 (2 ans)

Montant 80 000 €