Comment se forment les agrégats de tau dans le cerveau malade ?

La maladie d’Alzheimer se caractérise principalement par deux types de lésions :

• L’accumulation de protéines bêta-amyloïdes, entraînant la formation de dépôts amyloïdes
• L’agglomération de protéines tau pathologiques dans les neurones, causant des enchevêtrements neurofibrillaires, ce sont les agrégats de tau.

À terme, ces lésions aboutissent à la mort des neurones.

La protéine tau joue un rôle clé dans la stabilisation  du squelette neuronal, permettant au neurone de garder sa forme spécifique. Dans le cas de la maladie d’Alzheimer, elle subit des modifications chimiques, passant d’un état fonctionnel à un état pathologique. Cette protéine tau s’accumule alors dans le neurone et forme des agrégats.

Pourquoi les agrégats de tau sont difficiles à éliminer ?

Alors que les immunothérapies actuelles sont capables d’éliminer les dépôts amyloïdes dans le cerveau, il n’existe pas encore de solutions efficaces pour les agrégats de tau. Le défi vient du fait que ces agrégats se trouvent à l’intérieur du neurone, contrairement aux dépôts amyloïdes situés à l’extérieur et qui sont donc plus accessibles aux traitements.

Plusieurs essais cliniques ont tenté d’éliminer les agrégats à l’aide d’anticorps anti-tau. Ces tentatives, visant à intercepter les agrégats lorsqu’ils se propagent d’une cellule à l’autre, n’ont pas encore réussi à en ralentir leur progression.

Une nouvelle approche prometteuse pour éliminer les agrégats de tau

En octobre 2024, des chercheurs ont proposé une méthode innovante pour éliminer ces agrégats. Ils ont combiné une molécule qui dégrade les protéines, appelée domaine RING, avec un nanocorps anti-tau. Un nanocorps est une version miniature d’un anticorps, capable de pénétrer les cellules.

L’association des protéines RING et des nanocorps anti-tau permet de cibler spécifiquement les agrégats de tau. En effet, le système ne s’active que lorsque plusieurs protéines tau sont présentes, évitant ainsi d’éliminer les protéines non pathologiques.

Les chercheurs ont d’abord testé ce système sur des cellules surexprimant une forme pathologique de tau. En 15 heures, les trois quarts des agrégats avaient disparu. Sur des modèles expérimentaux, un tiers des agrégats a été éliminé en seulement 10 jours. Ces résultats sont très prometteurs.

Le soutien de la recherche reste primordial

Bien que cette méthode soit prometteuse, elle doit encore être optimisée pour un usage chez l’Homme. Par exemple, il faut pouvoir introduire le système en quantité suffisante pour atteindre le cerveau.

Rappelons que les premiers traitements efficaces visant les dépôts amyloïdes ont mis plus de 30 ans à voir le jour. Chaque avancée nous rapproche de nouvelles thérapies pour vaincre la maladie d’Alzheimer. Il est donc important de continuer à soutenir la recherche.

_{Aggregate-selective removal of pathological tau by clustering-activated degraders.} 

_{Benn J, Cheng S, Keeling S, Smith AE, Vaysburd MJ, Böken D, Miller LVC, Katsinelos T, Franco C, Dupré E, Danis C, Landrieu I, Buée L, Klenerman D, James LC, McEwan WA. Science. 2024 Aug 30;385(6712):1009-1016.}