Etude des vésicules intracellulaires et production du peptide amyloïde : quels liens ?

Le Dr Alexandra Botté s’est intéressé, lors de sa thèse, à la morphologie des vésicules intracellulaires. Ces vésicules dites “de la voie endo-lysosomale” servent à la synthèse/dégradation du peptide amyloïde à l’intérieur des cellules. Pour travailler sur ce projet innovant, Alexandra Botté a donc bénéficié d’une allocation doctorale Vaincre Alzheimer. Cette allocation est destinée à soutenir les jeunes chercheurs pour travailler aux côtés de chercheurs expérimentés. Le projet visait à étudier en détails la morphologie des vésicules intracellulaires. Ainsi, Alexandra Botté a eu la possibilité de travailler dans des modèles cellulaires de trisomie 21 aux côtés du Dr Potier. Pour cela, elles ont utilisé des techniques de microscopie à haute résolution. 

Etude de morphologie des vésicules dans la trisomie 21 

Des premiers résultats ont été obtenus et publiés récemment. Contrairement aux études antérieures, un élargissement des vésicules n’a pas été observé. Pour rappel, plusieurs études antérieures avaient montré un élargissement de ces vésicules dans la maladie d’Alzheimer et la trisomie 21. En effet, elles utilisaient la microscopie confocale conventionnelle. Ces études suggéraient donc un défaut de production du peptide amyloïde.

Désormais, grâce aux nouvelles techniques de microscopie à super-résolution, A.Botté a démontré que ces vésicules sont en réalité de tailles normales. Elles sont, néanmoins, plus nombreuses et elles s’agrègent les unes avec les autres. 

On comprend mieux, dans les études précédentes, pourquoi les chercheurs ayant utilisé une technique de microscopie conventionnelle moins résolutive, ont émis l’hypothèse d’un élargissement de ces vésicules.

Un “embouteillage” des vésicules dans la trisomie 21 et la maladie d’Alzheimer

Alexandra Botté a démontré que l’accumulation de ces vésicules se traduit par leur “embouteillage” dans la cellule. De ce fait, ce dysfonctionnement pourrait expliquer que le peptide amyloïde soit créé en trop grande quantité dans la trisomie 21 et la maladie d’Alzheimer, amenant à la formation des plaques amyloïdes cérébrales.

Identification d’une nouvelle cible thérapeutique pour réguler le dysfonctionnement des vésicules  

Alexandra Botté, désormais docteur en neurosciences, a également contribué à l’identification d’une nouvelle cible thérapeutique PI(3)P. 

En effet, A.Botté a montré une diminution de la molécule PI(3)P. Celle-ci serait à l’origine de l’agrégation des vésicules les unes avec les autres et de leur embouteillage. Cibler PI(3)P permettrait donc de réguler le transport des vésicules. Cela permettrait également d’agir sur la surproduction de peptide amyloïde observée dans la trisomie 21 et la maladie d’Alzheimer. 

Pourquoi ce projet utilise des modèles de trisomie 21 ? 

Ce projet a été réalisé sur des modèles de la trisomie 21. En effet, les individus ayant la trisomie 21 développent la maladie d’Alzheimer au cours du vieillissement de manière quasi systématique. Cela est dû au chromosome surnuméraire, le chromosome 21. Celui-ci a un gène particulier, le gène de l’APP. Or l’APP est la protéine précurseur du peptide amyloïde*. Il est donc suspecté que la présence de ce gène surnuméraire sur le chromosome 21 serait à l’origine du développement de la maladie d’Alzheimer chez les personnes atteintes de trisomie 21. C’est pour cela qu’il est très intéressant d’étudier la trisomie 21 pour comprendre les mécanismes de la maladie d’Alzheimer.

Des résultats qui font avancer la recherche sur la maladie d’Alzheimer

Ces résultats contribuent fortement aux avancées de la recherche sur la maladie d’Alzheimer. En effet, savoir comment ces vésicules sont transportées est important pour mieux comprendre la surproduction du peptide amyloïde. Pour rappel, ce dernier est produit dans les vésicules. Son agrégation forme les plaques amyloïdes, en partie responsable d’Alzheimer. 

Il est donc désormais possible de discerner comment la protéine APP aboutit à une production trop importante de peptide amyloïde. Par ailleurs, les chercheurs comprennent enfin pourquoi ce peptide amyloïde est mal transporté au sein de la cellule. Bien sûr, il s’agit à ce stade de résultats fondamentaux. Ils demeurent néanmoins importants dans la compréhension des mécanismes pathologiques de la maladie d’Alzheimer. 

*Peptide amyloïde : protéine à l’origine des plaques amyloïdes, une des lésions caractéristique d’Alzheimer