Décryptage des résultats de la recherche clinique EXPEDITION3 de Lilly, officiellement publiés en janvier 2018, par le Dr Maï Panchal

« Résultats insuffisants ». Ce sont les mots du Dr Panchal, Directrice scientifique de la Fondation Vaincre Alzheimer, pour décrire la recherche clinique EXPEDITION3 menée par le laboratoire Lilly.

Essai de phase 3, cette recherche clinique avait pour objectif de tester l’anticorps Solanezumab sur des patients atteints de maladie d’Alzheimer au stade léger. Visant à éliminer la protéine bêta-amyloïde*, comme dans les deux essais précédents (EXPEDITION1 et EXPEDITION2), l’immunothérapie par l’anticorps Solanezumab a montré une efficacité relative à des degrés infimes. Insuffisant pour générer des résultats statistiquement significatifs , le Dr Maï Panchal explique en détails cet essai et les raisons de son échec.

Fondation Vaincre Alzheimer (FVA) : Pourriez-vous nous expliquer le contexte de cette nouvelle recherche clinique ? Pourquoi un troisième essai testant le même anticorps était-il nécessaire ?

Dr Maï Panchal : « Les deux précédents essais cliniques du laboratoire Lilly (EXPEDITION1 et EXPEDITION2) avaient donné de l’espoir lorsque les chercheurs avaient montré un ralentissement du déclin cognitif de 33% dans un petit groupe de patients atteints de maladie d’Alzheimer au stade léger. Certes, l’effet était faible mais le résultat était significatif.

Afin de reproduire ce résultat à une plus grande échelle, Lilly a lancé l’essai EXPEDITION3 dans lequel ont été recrutés 2 129 patients malades d’Alzheimer à un stade léger. Ils ont reçu des perfusions intraveineuses de l’anticorps Solanezumab ou du placebo, toutes les 4 semaines, pendant 20 mois. »

FVA : Selon vous, quelles sont les raisons de cet échec ?

MP : « Dans les essais précédents EXPEDITION1 et 2, il s’était révélé que 25% des participants n’avaient pas de dépôts amyloïdes dans le cerveau. En effet, les critères de sélection des patients des essais EXPEDITION1 et 2 n’avaient pas pu bénéficier des avancées récentes sur les nouveaux critères de diagnostic précoce.

L’essai EXPEDITION3 a pu prendre en compte les nouveaux critères de diagnostic en ne recrutant que des participants ayant des dépôts amyloïdes cérébraux. Le critère d’évaluation principal était un changement de mesure sur l’échelle d’évaluation des troubles cognitif de la maladie d’Alzheimer (échelle ADAS-Cog). Les critères d’évaluation secondaires comprenaient des mesures supplémentaires d’évaluations cognitive et fonctionnelle.

À la fin du traitement, les patients ayant reçu le Solanezumab ont vu leurs capacités cognitives (évaluées par l’échelle ADAS-Cog) diminuer de façon moindre que les patients ayant reçu le placebo. Malheureusement, cette différence de 11% n’était pas statistiquement significative. Les 6 autres résultats secondaires allaient tous dans la même direction, à savoir un effet bénéfique du traitement par l’anticorps Solanezumab. Mais parce que le critère principal d’évaluation (échelle ADAS-Cog) a échoué, les chercheurs ont estimé que les résultats secondaires ne pouvaient être que descriptifs. »

FVA : Peut-on réellement parler d’échec dans ce cas ?

MP : « Même si cet essai est reporté comme négatif, il ne l’est pas autant que ça ! Cet anticorps a continué à présenter une bonne innocuité lors des 3 essais cliniques, avec une très faible incidence d’anomalies d’imagerie liées à l’amyloïde (ARIA) détectées par IRM. La tendance est là, même si ce n’est pas encore suffisant. Il faudra peut-être traiter les patients encore plus tôt dans la maladie. »

FVA : Quelles perspectives pour cette recherche clinique ?

MP : « A l’heure actuelle, le futur de cet anticorps repose sur 2 essais cliniques de prévention (DIAN et A4) qui utilisent le Solanezumab à des doses plus élevées, pendant des périodes prolongées (pendant 4 ans ou plus), chez les personnes asymptomatiques à risque de développer la maladie d’Alzheimer. Ces personnes en bonne santé cognitive sont porteuses de mutations génétiques dominantes héréditaires (formes familiales de la maladie) ou présentent des dépôts amyloïdes cérébraux. Les résultats ne seront pas connus avant 2020. »

FVA : Selon vous, et au regard de ces résultats, la piste ciblant la protéine bêta-amyloïde doit-elle être abandonnée ?

MP : « Il serait hâtif de conclure que les immunothérapies ciblant la protéine beta-amyloïde doivent être abandonnées. D’autres essais utilisant des anticorps ayant des propriétés différentes sont en cours. Il est important d’avoir les résultats des études DIAN et A4 pour valider l’hypothèse d’un rôle déclencheur du bêta-amyloïde dans le développement de la maladie. Cependant, il est nécessaire de développer d’autres thérapies innovantes en parallèle. Voilà pourquoi il faut continuer à soutenir la recherche médicale sur la maladie d’Alzheimer, afin de développer de nouvelles cibles thérapeutiques. »

*A noter
La maladie d’Alzheimer est caractérisée par deux lésions se formant dans le cerveau : les plaques amyloïdes et les dégénérescences neuro-fibrillaires.