Découverte d’un nouveau rôle de SORLA dans la régulation du peptide Aβ, principal composant des plaques amyloïdes présentes dans le cerveau malade

Le Prof. Dr. Willnow, chercheur au Max-Delbrück-Center à Berlin, a été financé de novembre 2011 à janvier 2014 par notre association partenaire allemande AFI. Grâce à ce soutien financier, il vient de publier de beaux résultats qui soutiennent l’hypothèse de la cascade amyloïde dans les cas familiaux de la maladie d’Alzheimer.

SORLA est un récepteur neuronal qui se lie et transporte l’APP, la protéine précurseur du peptide Aβ (principal composant des plaques amyloïdes présentes dans le cerveau des malades d’Alzheimer). Il a été montré auparavant que des mutations de SORLA étaient impliquées dans les formes familiales de la maladie d’Alzheimer car elles augmentent le risque de développer la maladie. De plus, le taux d’expression de SORLA est diminué dans le cerveau des patients Alzheimer.

Le Prof. Dr. Willnow avait déjà démontré que la perte de SORLA chez la souris provoquait une production accrue de peptide Aβ et la formation de dépôts amyloïdes dans le cerveau. Dans sa nouvelle étude, l’équipe du Prof. Dr. Willnow, en collaboration avec des chercheurs japonais et américains, montre que la surexpression de SORLA provoque une diminution des taux de peptide Aβ dans le cerveau de souris. D’un point de vue mécanistique, SORLA attrape le peptide Aβ nouvellement synthétisé dans le neurone et le dirige vers les lysosomes, lieu où il est ensuite dégradé. Il existe une mutation connue de SORLA associée à une forme familiale de maladie d’Alzheimer et les chercheurs ont montré que cette mutation perturbe la liaison entre SORLA et Aβ. Ainsi, la perte de fonction de SORLA qui ne peut plus transporter l’Aβ vers son lieu de dégradation serait une possible cause dans le développement de la maladie d’Alzheimer.

Ces travaux ouvrent une voie vers un nouvel axe thérapeutique potentiel. L’équipe du Prof. Dr. Willnow va maintenant tester plusieurs molécules d’intérêt pharmacologique pour essayer d’augmenter le taux de SORLA dans les neurones, afin de réduire le niveau de peptide Aβ cérébral.

 Source :  Alzforum.org

Caglayan S, Takagi-Niidome S, Liao F, Carlo AS, Schmidt V, Burgert T, Kitago Y, Füchtbauer EM, Füchtbauer A, Holtzman DM, Takagi J, Willnow TE. Lysosomal Sorting of Amyloid-β by the SORLA Receptor Is Impaired by a Familial Alzheimer’s Disease Mutation. Sci Transl Med. 2014 Feb 12;6(223)